sproyte_i_arm

Vei mot kur og forebyggende vaksine

Ifølge professor Dag Kvale gjør den medisinske forskningen fremskritt i jakten på en vaksine og en kur mot hivinfeksjon. Han understreker imidlertid at det fremdeles er langt frem til disse foreligger.

dagkvale
Professor i medisin ved Universitetet i Oslo og overlege ved Oslo universitetssykehus, Dag Kvale.

Det er to hovedstrategier som den medisinske forskningen når ser på, sier han. Kvale er professor i medisin ved Universitetet i Oslo, og overlege ved Oslo universitetssykehus. Han er aktiv forsker i feltet, og sitter dessuten i Bionor Pharmas kliniske fagråd som følge av at sykehuset og Bionor har samarbeidet i lengre tid, vesentlig støttet av Globvac, Norsk forskningsråds program for global forskning på vaksiner.

– Hiv stiller oss overfor flere utfordringer som gjør bruk av en klassisk vaksine vanskelig, for ikke å si umulig, forklarer Kvale.

En klassisk forebyggende vaksine mot virus trener opp immunforsvaret til å kjenne igjen inntrengeren det skal bekjempe, vanligvis ved at kroppen danner såkalte spesialiserte antistoffer mot viruset i blodet. Antistoffer mot hiv som pasienter lager selv, er imidlertid til liten hjelp. Hiv har den egenskapen at det raskt muterer og derved skaper utallige varianter av seg selv. Det gjør det vanskelig for antistoffer å kjenne igjen nye virus-varianter og for immunapparatet å gjenkjenne og drepe de hivinfiserte cellene som lager nye virus.

Et annet problem er at hiv nettopp smitter de immuncellene som skal holde infeksjoner i sjakk. Virusets biologi er også såpass finurlig at særlig de immuncellene som gjenkjenner hiv og skal bekjempe hiv, drepes tidlig. Så selv om immunsystemet noen uker etter smitte får en viss kontroll på infeksjonen, er immunapparatet mot nettopp hiv selv svekket og ikke veldig effektivt. Heldigvis er immuniteten mot alle andre organismer fortsatt bra.

T-celler
T-celler er hvite blodlegemer som identifiserer og angriper inntrengere i kroppen. Det er også disse cellene som infiseres og ødelegges av hiv. Kalles også CD4 og CD8-celler.

CD4-reseptor
CD4-reseptor er et molekyl på overflaten av en T-celle som hiv binder seg til.

 

 

CCR5-reseptor
CCR5-reseptor er et molekyl på overflaten av aktiverte eller “kampklare” T-celler som hiv er avhengig av å feste seg til. Har T-cellen ikke denne reseptoren vil hiv ikke klare å feste seg.

 

 

Syntetiske kopier av virusproteiner
Denne svake immuniteten mot hiv er grunnlaget for hele ideen om behandlende hivvaksiner. – En mulig vei å gå, og den veien som i dag ser ut som den mest effektive i forhold til en vaksine og en mulig kur, altså en full eradikasjon eller utslettelse av viruset i pasientens kropp, fortsetter Kvale, vil være på en eller annen måte å styrke det apparatet som skal angripe og tilintetgjøre en inntrenger som hivviruset. For å lage nye eller gjøre immun-cellene mot hiv mer effektive kreves at man forstår hivinfeksjonen, og det har tatt lang tid. Men vi har nå fått mer og mer data som tyder på at dette faktisk vil kunne være mulig. Det var vi ikke så sikre på for endel år tilbake.

Det norske selskapet Bionor Pharma har tatt utgangspunkt i det faktum at selv om viruset muterer og endrer sin struktur finnes det likevel en del byggeklosser som er konstante for alle hiv-varianter, forklarer Kvale videre. – Disse konstante, naturlige byggesteinene (peptider) vet vi hvordan er satt sammen og vi kan lage syntetiske kopier av dem til bruk i en vaksine. Det vi har sett er at de fleste med hiv ikke lengre har immunceller igjen som gjenkjenner disse byggeklossene. Vi har lært oss å vaksinere på en helt annen måte i forhold de fleste vanlige vaksiner, for å ”lære” opp nye T-celler til å angripe og tilintetgjøre infiserte celler hvor virus lager også disse byggeklossene.

– Dette kan effektivisere immunsystemet til å raskt finne og drepe T-celler som lager nye hivkopier. En effektiv vaskine vil derved også redusere virusmengden i kroppen til nivåer hvor pasienten ser ut til å klare seg uten antiretroviral behandling for lengre perioder ad gangen. Men viruset utslettes ikke, slår Kvale fast, det har evne til å gjemme seg bort i dvale inne i noen av T-cellene og i svært lang tid. Immunstyrkende behandling kan etter hvert vise seg også å være nyttig for de som bruker medisiner, og vil sannsynligvis være en avgjørende komponent dersom man får behandlinger som fjerner hiv helt. Mange forskere har ideer om hvordan dette kan gjøres.

Virusets festemekanismer
Det finnes imidlertid også andre måter å bekjempe hiv på. For at virus skal kunne trenge inn i en celle og starte reproduksjonen av seg selv må viruset kunne hekte seg på T-cellen. Klarer den ikke det, vil pasienten ikke bli smittet.

–Viruset kan bare hekte seg på og invadere en T-celle dersom denne T-cellen har mothaker, forklarer Kvale. Hiv må bruke to slike mothaker for å smitte, først CD4-reseptoren og deretter en mothake som kalles CCR5. Mens CD4 er uttrykt i alle ”medlemmene” av denne T-cellefamilen, kommer CCR5-reseptoren først på overflaten hos kampklare T-celler, såkalt aktiverte T-celler. Hivmedisinen Maraviroc er helt spesiell ved å blokkere CCR5. Så har det vist seg at enkelte, ellers friske mennesker har en genetisk variant av T-celler som har en mutert og ineffektiv variant av CCR5. Disse unngår oftest smitte helt selv om de blir eksponert, og hvis de en sjelden gang blir det, får de et meget fredelig forløp uten virus i blod. Det viser seg at i alle fall at nordeuropeere kan ha meget god helse og velfungerende immunsystem ellers uten CCR5, mens CCR5 kanskje er nyttigst i forsvaret mot store parasitter?

CCR5 ble for alvor kjent for allmennheten da ”den tyske pasienten” fikk behandling for leukemi med en beinmargstransplantasjon med en beimargsgiver som hadde defekt CCR5. ”Den tyske pasienten” vurderes nå som hivfrisk. Hans immunsystem har erstattet hivhjelpende T-celler med T-celler uten CCR5. Når hiv reproduserer seg selv og møter de nye T-cellene vil den ikke finne noen mulighet for å trenge inn i disse cellene og ha et sted til å reprodusere seg selv. Dermed blir viruset sårbart for T-cellenes angrep.

– En mulig vei som det nå forskes på, forklarer Kvale, er altså å ta stamceller i beinmargen fra en pasient, rense dem, ødelegge CCR5-genet i stamcellene og så injisere disse tilbake i pasienten. Dette gjøres i øyeblikket eksperimentelt på noen få personer med hiv, og så langt kan det se ut som om disse lager seg et helt nytt sett av T-celler som hiv ikke kan smitte, og som derved får en vekstfordel og «tar over» hos forsøkspersonen.

Tarmsystemet, hiv og betennelse
Professor Kvale understreker at det fortsatt er langt frem før vi vet om dette faktisk være nyttig og enda lengre før mange eventuelt kan få et slikt tilbud.

Parallelt med dette mener Kvale at det er viktig å forstå det som skjer i tarmen etter hivsmitte. 75 prosent av tapet av T-celler skjer faktisk her. Her har vi lært mye de siste sju, åtte årene og han har selv prosjekter rundt dette. Det var lenge klart at ikke alt som går galt i en naturlig hivinfeksjon skyldtes hiv direkte, og Kvale og andre har lenge forsket på en unaturlig høy grad av lavgradig betennelse. Vi har lenge visste at en slik kronisk betennelsestilstand stresser immunapparatet og faktisk over tid skader immunsystemet kanskje vel så mye eller mer enn at hiv kopierer seg. Derfor har vi i en ferdig og en pågående studie prøvd ut betennelsesdempende medisiner, og ser at vi antagelig hjelper immunsystemet med dette. Det vi nå omsider har lært, er at det som antagelig «trigger» denne formen for betennelse ikke er hiv, men er slaggstoffer fra døde bakterier i tarmen. Og jo mer tidlig tap av T-celler i tarmen, jo mere lekker disse slaggstoffene over til blodet. Dette er også antagelig en hovedårsak til at hivpositive er mer noe utsatt enn sine jevngamle for hjerte/karproblemer, høyt blodtrykk, metabolsk syndrom og diabetes.

Frivillige hivpositive
Tarmens immunsystem repareres dessverre ikke helt hos alle som starter med hivmedisiner. Dette er en medvirkende årsak til at Kvale mener at man fortsatt må prøve ut terapeutiske hivvaksiner, som kanskje i kombinasjon med andre tiltak kan bidra til å styrke immunforsvaret og for eksempel bedre forholdene i tarmslimhinnen. Kvale mener det er grunn til å være optimistisk med hensyn til dette arbeidet, men sier at det er mange uløste spørsmål. – Men den aller viktigste innsatsen som kreves er faktisk frivillige hivpositive som sier ja til å bli med på nye studier. Deltagere ved vår klinikk og ellers gir et uvurderlig bidrag som faktisk er forutsetningen for å komme videre. Så lenge vi har gode hivmedisiner i bakhånd så er heldigvis oftest risikoen ved å være med liten, og det er aller viktigst for oss. Kvale legger til at utprøving av terapeutiske hivvaksiner antagelig også er den viktigste veien i utviklingen av en forebyggende hivvaksine.

Klarer man å få til en vaksine som vil fungere for alle? Det ville jo være den beste og rimeligste løsningen. – Men vi må også være forberedt på å finne individuelt tilpassede løsninger, slår professor Kvale fast. Heldigvis har vi lært utrolig mye smart biologi de siste 20 årene, så også det kan bli mulig i stor skala, avslutter han.